MEHR ALS NUR FETT!

Übergewicht, Fettleibigkeit, Diabetes, Herz-/Kreislauferkrankungen und andere Stoffwechselstörungen sind ein globales Problem. Mittlerweile gibt es mehr übergewichtige Menschen auf unserem Planeten als unterernährte [1]; und das nicht etwa, weil die Zahl der Unterernährten zurückginge. Nein, die “überwiegende” Mehrheit wächst drastisch an. Diesen Menschen müssen wir helfen. Intuitiv und konventionell lautet der erste Ansatz zur Bekämpfung von Übergewicht zumeist: Diät. Das Problem: Egal ob Ananas-Diät, Friss-die-Hälfte oder Low-Carb etc. – nachhaltige gesundheitliche Verbesserungen bringen diese Herangehensweisen nur selten. Zumal es mit Sicherheit nicht die eine Diät gibt, die allen Menschen gleichermaßen hilft. Deshalb haben wir in Israel einen anderen Ansatz gewählt. Schließlich geht es bei Übergewicht um mehr als nur Fett…

Freunde oder Feinde im Fett?

Es ist bekannt, dass Übergewicht mit einer niederschwelligen Entzündungsreaktion einhergeht. Das heißt, Zellen unseres Immunsystems sammeln sich in den Fett-Depots an und lösen dort ebenjene Entzündungsreaktion, die “Inflammation“, aus. Der Name rührt daher, dass der Prozess neben Rubor (Röte), Tumor (Schwellung) und Dolor (Schmerz) eben auch Calor, also Hitze-Entstehung, hervorruft. Die Auslöser der Entzündungsreaktion im Fett bei Übergewicht sind ebensowenig verstanden, wie Mechanismen zur Linderung bekannt sind. Dennoch liegt es nahe, Substanzen zu suchen, die die Entzündungsreaktion lindern. Wieder führt eine Herangehensweise über die Ernährung. Anti-inflammatorische Diäten liegen voll im Trend [2].

Als Wissenschaftler halte ich wenig davon, Dinge auf gut Glück auszuprobieren, ohne verstanden zu haben, wie in dem Fall die Diät genau wirkt.

Dr. Lorenz Adlung, Systembiologe.

Nur weil es logisch klingt, bedeutet das nicht, dass es hilft. Mit der Gesundheit spielt man nicht. Wir sind den Patientinnen und Patienten gegenüber zu Seriosität verpflichtet. Mit der entsprechenden Ernsthaftigkeit haben wir deshalb unvoreingenommen die Immunzellen im Fett charakterisiert. Denn wir wissen nicht, ob diese die Entzündungsreaktion nur auslösen, oder auch auslöschen können. Einfach gefragt: Sind die Immunzellen Freunde oder Feinde im Fett bei Übergewicht?

Von Maus zu Mensch und zurück

Zunächst haben wir die Immunzellen im Fett von Mäusen vermessen. Dafür haben wir uns einer Technologie bedient, die wir das “molekulare Mikroskop” nennen, welches wir hier in Israel entwickelt haben. Die Funktionsweise erkläre ich in diesem Video etwas genauer. Kurz gesagt können wir mit dem molekularen Mikroskop einzelne Immunzell-Typen im Fett bestimmen. Das haben wir sodann getan; in Mäusen, die über 18 Wochen normale Kost verabreicht bekamen. Die so bestimmten Immunzellen haben wir verglichen mit denen in Mäusen, die zur selben Zeit fettreiche Kost (i.e. 60% Fett) verabreicht bekamen. Erstaunlicherweise fanden wir einen bisher unbekannten Immunzell-Subtyp, der sich im Fett der übergewichtigen Mäuse anreichert, die die fettreiche Kost verabreicht bekamen. Um zu überprüfen, ob diese Anreicherung durch die Fett-Diät ausgelöst wird, haben wir einen Kontrollversuch durchgeführt. Wir nahmen Mäuse, die normale Kost verabreicht bekamen, aufgrund eines Gendefekts allerdings übergewichtig werden. Auch im Fett dieser Mäuse fanden wir unseren neuen Immunzell-Subtyp. Diese Immunzellen reichern sich also völlig unabhängig von der Ernährung im Fett an. Diese Beobachtung legt nahe, dass eine Diät nicht alle Probleme lösen kann, weil sie nicht die Wurzel allen Übels zu sein scheint – zumindest in der Maus. Es drängt sich natürlich die Frage auf, inwieweit das für den Menschen relevant ist. Um dies zu beantworten, untersuchten wir auf dieselbe Weise Immunzellen im Fett von normal- und übergewichtigen Menschen. Wieder fanden wir unseren neuen Immunzell-Subtyp im Fett der Übergewichtigen. Mehr noch, der Anteil dieser Immunzellen korrelierte mit dem Body-Mass-Index der Personen. Der Body-Mass-Index (BMI) setzt das Körper-Gewicht zur -Größe ins Verhältnis. Je höher der BMI, desto schwerwiegender ist das Übergewicht. Wir sahen, dass mit steigendem BMI auch der Anteil unseres neu entdeckten Immunzell-Subtyps im Fett steigt.

Mit dem Body-Mass-Index (BMI) in sieben verschiedenen Personen steigt auch der Anteil des von uns neu entdeckten Immunzell-Subtyps im Fett.

Besonders auffällig an den von uns entdeckten Immunzellen war ein Molekül, das man bisher nur von Immunzellen im Gehirn (den sogenannten “Glia-Zellen”) kannte [3]. Das Molekül trägt den etwas kryptischen Namen “Trem2”. Die Frage lautete: Was macht dieses Hirn-Molekül im Fett? Um auszuschließen, dass es sich lediglich um eine zufällige Korrelation handelt, mussten wir überprüfen, ob das Molekül für die Funktion der Immunzellen im Fett wichtig ist. Also schalteten wir das Molekül Trem2 in den Immunzellen von Mäusen aus. Und siehe da: Die Mäuse ohne Trem2 wurden wesentlich fetter und zeigten auch mehr Cholesterin, andere Fett-Bausteine und Zucker in ihrer Blutbahn. Ihnen fehlten die von uns neu entdeckten Immunzellen. Weil diese allem Anschein nach etwas mit Lipiden, den Fett-Bausteinen, zu tun hatten und überdies zu den großen Fresszellen, den “Makrophagen”, zählten, nannten wir sie “Lipid-Assoziierte Makrophagen”; oder kurz LAM-Zellen.

L A M C

Wie können die LAM-Zellen dafür sorgen, dass das böse Cholesterin nicht in die Blutbahn gelangt? Die Antwort lautet: Sie umlagern die Fett-Zellen. Wenn sich Fett ausdehnt wachsen meist die einzelnen Fettzellen an, bis sie schließlich platzen. Dann wird das Cholesterin und all die anderen Fett-Bausteine aus dem Inneren der Fett-Zellen freigesetzt. Die Substanzen gelangen folglich in die Blutbahn, wo sie den Stoffwechsel negativ beeinflussen und krank machen. Tendenziell befinden sich in den Fett-Zellen auch Botenstoffe, die die Entzündungsreaktion hervorrufen können. All dies wird jedoch verhindert, wenn die LAM-Zellen die Fett-Zellen umlagern. So formen sie eine Kronen-artige Struktur (“crown-like structure“, siehe Cover-Abbildung oben), die das Austreten von Cholesterin & Co. unterbindet.

Für die Bindung und Entgiftung der von den Fett-Zellen freigesetzten Stoffe sorgt Trem2, das auf dieselbe Weise im Hirn Plaques entsorgt und so der Entstehung von Alzheimer vorbeugt. Da LAM-Zellen im Englischen “LAM Cells” heißen und mit LAMC abgekürzt werden können, ergibt das (wirklich rein zufällig) die Synthese aus meinen Initialen, sowie dem MC, dem “Master of Ceremony“, also einem Rapper. Ich habe es mir deshalb nicht nehmen lassen, das Thema in einem Rap zu verarbeiten, den ich in Tucson, Arizona, performt habe, wie hier zu sehen ist. Der Auftritt war (im Deutsch-Rap-Neu-Sprech) so, wie sich unsere Haupterkenntnis zusammenfassen lässt: MEHR ALS NUR FETT!

Bei Übergewicht reichert sich ein neu entdeckter Immunzell-Subtyp (i.e. LAM-Zellen) im Fett an. Die Umlagerung der Fett-Zellen mit LAM-Zellen in Kronen-artigen Strukturen verhindert die Freisetzung von Cholesterin in die Blutbahn. LAM-Zellen können so der Verschlimmerung des Krankheitsbildes bei Übergewicht entgegenwirken.

Jaitin*, Adlung*, Thaiss*, Weiner*, Li*, et al. (2019). Lipid-Associated Macrophages Control Metabolic Homeostasis in a Trem2-Dependent Manner. Cell 178, 686-698.e14. (* equal contribution)

Unsere Entdeckung könnte in Zukunft zu einer LAM-Zell-basierten Behandlung von Übergewicht führen. Aber als Wissensschaffende müssen wir vorsichtig bleiben und weitere Versuche abwarten. Unsere bisherigen Forschungsergebnisse haben wir im renommierten Fachmagazin Cell veröffentlicht. Die Arbeit ist bis zum 13. September 2019 noch frei verfügbar unter: https://authors.elsevier.com/c/1ZSCbL7PXYVaH. Alle Daten sind dauerhaft öffentlich zugänglich. Der Quelltext, um die Computer-gestützte Auswertung nachzuvollziehen, kann auf Bitbucket eingesehen werden. Insgesamt ist das MEHR ALS NUR FETT – DAS IST FREIE FORSCHUNG, PHÄNOMENAL!

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